Undecanoato de testosterona oral (Jatenzo®)

Introdução

O que é o undecanoato de testosterona oral?

O undecanoato de testosterona oral é uma forma de testosterona desenvolvida especificamente para administração pela boca. Ele atua como um pró-fármaco, o que significa que a molécula de undecanoato de testosterona em si tem pouca atividade até ser metabolizada no corpo. É apresentado em cápsulas gelatinosas que contêm o éster de testosterona dissolvido em um veículo oleoso ou lipídico, como óleo de rícino ou formulações mais complexas como sistemas de auto-emulsificação (Self-Emulsifying Drug Delivery Systems - SEDDS), utilizados em marcas como Jatenzo®.

Uma característica fundamental que o distingue de muitos outros esteroides anabolizantes orais (como a metiltestosterona ou o estanozolol) é a ausência da modificação química conhecida como 17-alfa-alquilação (C17-aa). Essa modificação, embora proteja o esteroide da rápida degradação pelo fígado, está associada a um risco significativo de toxicidade hepática (hepatotoxicidade). Por não possuir a estrutura C17-aa, o undecanoato de testosterona oral apresenta um risco consideravelmente menor de causar danos diretos ao fígado, um avanço crucial na busca por uma terapia de reposição de testosterona (TRT) oral mais segura.

A chave para sua administração oral eficaz reside no seu mecanismo de absorção. Graças à sua natureza lipofílica (afinidade por gorduras) e à formulação oleosa, o undecanoato de testosterona oral é absorvido predominantemente através do sistema linfático intestinal. Esse caminho permite que uma porção significativa do fármaco "contorne" o metabolismo de primeira passagem no fígado, onde a testosterona administrada oralmente seria normalmente inativada em grande parte. Uma vez absorvido e na circulação linfática e sanguínea, o éster undecanoato (uma cadeia de 11 carbonos) é clivado por enzimas chamadas esterases, presentes no intestino, linfa, sangue e tecidos, liberando a testosterona ativa na circulação sistêmica para que possa exercer seus efeitos. Este mecanismo de absorção e ativação representa a principal inovação por trás do undecanoato de testosterona oral, mas também introduz complexidades relacionadas à dependência de gordura na dieta e variabilidade na absorção, que serão discutidas adiante.

Um pouco da história

A busca por uma forma oral segura e eficaz de testosterona levou ao desenvolvimento do undecanoato de testosterona pela empresa farmacêutica Organon na década de 1970. O produto foi lançado comercialmente na Europa no final dos anos 1970 e início dos anos 1980 sob o nome Andriol® (posteriormente Andriol Testocaps®). É interessante notar que, embora a forma oral tenha sido introduzida na Europa nessa época, a formulação intramuscular de undecanoato de testosterona já estava em uso na China há alguns anos.

O Andriol® representou uma inovação significativa, sendo a primeira tentativa bem-sucedida de criar uma terapia de reposição de testosterona (TRT) oral que evitasse a hepatotoxicidade associada aos esteroides C17-aa. A estratégia foi a formulação lipídica (inicialmente em ácido oleico), projetada para direcionar a absorção do pró-fármaco para a via linfática intestinal, contornando o fígado.

Apesar do conceito inovador, o Andriol® enfrentou desafios práticos desde o início. Sua biodisponibilidade era relativamente baixa e notavelmente variável entre diferentes indivíduos e até mesmo no mesmo indivíduo em momentos diferentes. A absorção era criticamente dependente da ingestão concomitante de alimentos gordurosos, sem os quais a eficácia era drasticamente reduzida. Além disso, a testosterona liberada tem uma duração de ação curta no corpo, exigindo múltiplas doses diárias (geralmente duas a quatro vezes ao dia) para tentar manter níveis terapêuticos estáveis, o que representava um inconveniente para os pacientes. Havia também questões de estabilidade com a formulação original em ácido oleico, que exigia refrigeração; uma formulação posterior usando óleo de rícino melhorou a estabilidade à temperatura ambiente.

O desejo contínuo por uma opção de TRT oral conveniente e mais confiável impulsionou o desenvolvimento de novas formulações de undecanoato de testosterona nas últimas décadas. O objetivo era melhorar a consistência da absorção e a previsibilidade dos níveis de testosterona. Isso levou à aprovação de novas marcas pela Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos, como Jatenzo® (aprovado em 2019), Tlando® (aprovado em 2022) e Kyzatrex® (aprovado em 2022). Essas formulações utilizam tecnologias farmacêuticas, como sistemas de auto-emulsificação, para otimizar a absorção linfática.

A trajetória do Jatenzo® para a aprovação pela FDA foi particularmente desafiadora. O pedido inicial de Novo Medicamento (NDA) foi submetido em 2014, mas recebeu uma Carta de Resposta Completa (rejeição) no mesmo ano. Uma nova submissão em 2017 também resultou em rejeição em 2018. As principais preocupações da FDA centravam-se em dados de ensaios clínicos que mostravam um aumento clinicamente significativo na pressão arterial em pacientes que usavam Jatenzo®, levantando questões sobre o risco cardiovascular, além de problemas relacionados à coleta de amostras bioanalíticas e ao regime de titulação de dose proposto. Somente após a apresentação de dados adicionais e revisões no protocolo e na rotulagem, o Jatenzo® obteve aprovação em março de 2019, mas com uma advertência proeminente ("Boxed Warning") sobre o risco de aumento da pressão arterial. Essa história ilustra a complexidade de desenvolver um undecanoato de testosterona oral que atenda aos rigorosos padrões de segurança e eficácia, especialmente no que diz respeito aos riscos cardiovasculares associados às terapias com testosterona.

Status legal

No Brasil, o undecanoato de testosterona, assim como outros esteroides anabolizantes, está sujeito a controle especial. Ele se enquadra na Lista C5 (Lista das Substâncias Anabolizantes) da Portaria SVS/MS nº 344/98.21 Embora "Testosterona" ou "Undecanoato de Testosterona" não estejam explicitamente nomeados na lista principal, o adendo nº 1 da Lista C5 especifica que "ficam também sob controle, todos os sais e isômeros das substâncias enumeradas acima". Como o undecanoato de testosterona é um éster (um tipo de derivado) da testosterona, e a testosterona é a base para muitos esteroides listados ou implicitamente cobertos, ele é regulamentado sob esta lista. Consequentemente, sua prescrição exige Receita de Controle Especial emitida em duas vias, com uma via retida na farmácia.

Quanto à disponibilidade no mercado farmacêutico brasileiro, a situação atual parece limitada. Consultas a grandes redes de drogarias online indicam que marcas históricas como Andriol Testocaps® ou seu equivalente Androxon® estão frequentemente listadas como "esgotado" ou indisponíveis para compra. Além disso, uma busca no sistema de Consulta a Registro de Medicamentos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) não revela registros ativos para as formulações orais mais recentes aprovadas nos EUA, como Jatenzo®, Tlando® ou Kyzatrex®. Portanto, o acesso legal a essas formulações industrializadas parece ser inexistente ou extremamente restrito no Brasil atualmente. A principal via de acesso legal seria através da manipulação em farmácias magistrais, mediante prescrição médica. No entanto, isso depende da disponibilidade legal da matéria-prima (undecanoato de testosterona) e do veículo oleoso/lipídico adequado para garantir a absorção linfática pretendida, além da capacidade técnica da farmácia para produzir a formulação corretamente. O medicamento também pode ser encontrado no mercado paralelo (Underground Labs - UGL), mas esta via acarreta riscos significativos de produtos subdosados, contaminados ou de qualidade duvidosa, além de ser ilegal.

Adicionalmente, a prescrição de undecanoato de testosterona oral, como qualquer outro esteroide anabolizante androgênico (EAA), é rigidamente regulamentada pelo Conselho Federal de Medicina (CFM). A Resolução CFM nº 2.333/2023 veda explicitamente a prescrição médica de terapias hormonais com EAA para fins estéticos (como ganho de massa muscular), para melhora do desempenho esportivo (amador ou profissional) ou como terapia anti-envelhecimento. A prescrição é considerada ética apenas para o tratamento de doenças ou condições médicas específicas com deficiência de testosterona comprovada laboratorialmente e clinicamente, como hipogonadismo primário ou secundário, puberdade atrasada, micropênis neonatal, caquexia associada a doenças graves, e em contextos específicos como terapia hormonal cruzada para indivíduos transgêneros ou tratamento de curto prazo para Transtorno do Desejo Sexual Hipoativo em mulheres, sempre com base em evidências científicas robustas.

A situação regulatória difere em outros países. Nos Estados Unidos, o undecanoato de testosterona é classificado como uma substância controlada de Schedule III pela Drug Enforcement Administration (DEA), indicando um potencial moderado para abuso. Diversas formulações orais (Jatenzo®, Tlando®, Kyzatrex®) e intramusculares (Aveed®) são aprovadas pela FDA e disponíveis mediante prescrição médica para TRT em homens adultos com condições específicas de hipogonadismo. No Canadá, é classificado como Schedule IV sob a Controlled Drugs and Substances Act, e formulações como Andriol® estão disponíveis. Na Europa, tanto formulações orais (Andriol®) quanto intramusculares (Nebido®) estão disponíveis há mais tempo. Essa divergência entre a ampla disponibilidade de opções orais aprovadas nos EUA e a aparente ausência delas no mercado regulamentado brasileiro é notável, sugerindo diferenças nas prioridades regulatórias, demandas de mercado ou desafios específicos para o registro desses produtos no Brasil.

Status de doping

O undecanoato de testosterona, por ser uma forma exógena de testosterona, está categorizado pela Agência Mundial Antidoping (WADA) como um Anabolizante Androgênico Esteróide (AAE) na subcategoria S1. (AAE administrados exogenamente) da Lista de Substâncias e Métodos Proibidos. A testosterona está explicitamente listada. Sua proibição é permanente, ou seja, é proibido tanto em competição quanto fora de competição para atletas sujeitos às regras da WADA. O uso por um atleta sem uma Autorização de Uso Terapêutico (AUT) válida constitui uma violação das regras antidoping.

Detecção em testes antidoping 

A detecção do uso de undecanoato de testosterona oral é realizada através de testes antidoping na urina. Embora a testosterona liberada pelo éster tenha uma meia-vida curta na circulação, a administração exógena altera o perfil esteroidal natural do indivíduo. Os laboratórios credenciados pela WADA utilizam métodos sofisticados para identificar essa alteração. Inicialmente, pode-se analisar a razão entre a testosterona (T) e seu isômero epitestosterona (E). Uma razão T/E elevada pode levantar suspeitas. Para confirmação definitiva da origem exógena da testosterona, utiliza-se a técnica de Espectrometria de Massa de Razão Isotópica (IRMS). Este método compara a razão de isótopos de carbono (¹³C/¹²C) na testosterona ou seus metabólitos na amostra com os padrões endógenos, permitindo distinguir a testosterona produzida pelo corpo daquela administrada externamente. O uso contínuo de TU oral será detectável via IRMS por um período considerável (provavelmente semanas) após a interrupção, dada a sensibilidade da técnica e a natureza da análise do perfil esteroidal.

No fisiculturismo natural (testado), o uso de undecanoato de testosterona é estritamente proibido. Em circuitos não testados (tradicional/untested), seu uso é considerado raro e pouco prático pela maioria dos usuários. As razões para isso incluem o custo relativamente alto, especialmente das formulações mais recentes, a inconveniência da administração (necessidade de múltiplas doses diárias, sempre com refeições gordurosas), a biodisponibilidade variável que torna os resultados menos previsíveis, e a percepção de que outras opções (como testosteronas injetáveis ou outros esteroides orais C17-aa) oferecem resultados mais consistentes e/ou potentes para fins de performance, apesar dos riscos associados.

Para que serve (efeitos esperados)

Usos médicos aprovados

O uso médico primário e aprovado para o undecanoato de testosterona oral é a Terapia de Reposição de Testosterona (TRT) em homens adultos diagnosticados com hipogonadismo. Isso inclui tanto o hipogonadismo primário (falha testicular) quanto o hipogonadotrópico (ou secundário, resultante de problemas no hipotálamo ou hipófise - ocorre quando os testículos são normais, mas não recebem o estímulo adequado do cérebro [hipotálamo e hipófise] para produzir testosterona. A falha está na produção ou liberação dos hormônios gonadotróficos [LH e FSH] pela hipófise, que por sua vez é regulada pelo hipotálamo). A indicação é para condições associadas a uma deficiência ou ausência comprovada de testosterona endógena.

É crucial que o diagnóstico de hipogonadismo seja confirmado antes de iniciar a terapia, geralmente através da medição dos níveis de testosterona sérica em pelo menos duas manhãs separadas, com resultados consistentemente abaixo da faixa normal. O uso de undecanoato de testosterona oral para TRT exige adesão estrita ao regime de dosagem prescrito (geralmente duas vezes ao dia) e a administração concomitante com alimentos contendo gordura para garantir a absorção. É importante notar que o undecanoato de testosterona oral não é indicado para tratar níveis baixos de testosterona associados apenas ao envelhecimento ("andropausa" ou "hipogonadismo de início tardio") na ausência de uma condição médica subjacente específica, conforme as diretrizes de algumas agências reguladoras e sociedades médicas.

Principais efeitos fisiológicos e desejados (para performance, não médicos)

Os efeitos fisiológicos do undecanoato de testosterona oral, uma vez que libera testosterona no corpo, são os mesmos esperados de outras formas de testosterona exógena. Isso inclui potenciais aumentos na massa muscular (hipertrofia) e força, melhora da libido e função sexual, aumento da densidade mineral óssea, e efeitos sobre o humor, níveis de energia e composição corporal (redução de gordura, aumento de massa magra).

No entanto, é fundamental diferenciar os efeitos alcançados em doses de TRT (que visam restaurar níveis fisiológicos) dos efeitos buscados para fins não médicos (performance atlética ou estética), que geralmente requerem níveis suprafisiológicos de testosterona. Atingir e manter níveis suprafisiológicos estáveis de testosterona usando a forma oral de undecanoato é considerado difícil, caro e impraticável pela maioria dos usuários com esses objetivos. Isso se deve primariamente aos desafios farmacocinéticos: a biodisponibilidade relativamente baixa e altamente variável, a necessidade de doses muito elevadas e frequentes (com o custo associado), e a exigência de ingestão com gordura a cada dose.

Na prática, para quem busca ganhos suprafisiológicos significativos, outras formas de testosterona (principalmente injetáveis) ou outros esteroides anabolizantes são geralmente preferidos por sua maior previsibilidade, potência e custo-efetividade nesse contexto. Assim, o valor principal do undecanoato de testosterona oral reside na sua capacidade de fornecer reposição fisiológica de testosterona por via oral, e não como agente primário para ganhos de performance.

Mecanismo de ação

O undecanoato de testosterona funciona como um pró-fármaco da testosterona. Isso significa que a molécula de undecanoato de testosterona em si possui pouca ou nenhuma atividade androgênica intrínseca; ela precisa ser convertida em testosterona ativa no corpo.

A administração é oral, e o mecanismo de absorção é distinto do da testosterona nativa ou de muitos outros fármacos. Quando ingerido com uma refeição contendo gordura, o undecanoato de testosterona, formulado em um veículo oleoso/lipídico, é absorvido preferencialmente pelo sistema linfático intestinal. As gorduras da refeição ajudam na formação de micelas e quilomícrons, que transportam o undecanoato de testosterona lipofílico para os vasos linfáticos do intestino. Essa via linfática drena para o ducto torácico, que por sua vez libera seu conteúdo diretamente na circulação sanguínea sistêmica, contornando em grande parte o fígado na primeira passagem. Isso é crucial, pois a testosterona nativa administrada oralmente sofre extenso metabolismo de primeira passagem no fígado, resultando em baixa biodisponibilidade.

Durante o processo de absorção intestinal e após entrar na circulação linfática e sanguínea, o grupo éster undecanoato é clivado da molécula de testosterona por enzimas chamadas esterases não específicas, que são abundantes no corpo. Essa clivagem libera a testosterona livre e ativa. A porção undecanoato (um ácido graxo de 11 carbonos) é então metabolizada separadamente através de vias metabólicas normais de ácidos graxos, como a beta-oxidação.

A testosterona livre liberada circula no sangue (em grande parte ligada a proteínas como SHBG e albumina) e atinge os tecidos-alvo. Lá, ela exerce seus efeitos biológicos ligando-se e ativando os Receptores de Andrógenos (AR) intracelulares. A ativação do AR desencadeia uma cascata de eventos moleculares que alteram a expressão gênica, levando aos efeitos androgênicos e anabólicos característicos da testosterona.

Além de sua ação direta nos AR, a testosterona liberada também serve como substrato para outras enzimas. Ela pode ser convertida em dihidrotestosterona (DHT), um andrógeno mais potente em alguns tecidos (como próstata e pele), pela enzima 5α-redutase. Há evidências sugerindo que a administração oral de undecanoato de testosterona pode levar a níveis relativamente elevados de DHT. A testosterona também pode ser convertida em estradiol, um estrogênio, pela enzima aromatase (CYP19A1), o que contribui para alguns dos seus efeitos e potenciais efeitos colaterais.

A dependência da absorção linfática e da clivagem por esterases introduz múltiplos pontos onde a variabilidade individual pode ocorrer (eficiência da absorção de gordura, atividade das esterases, função linfática), contribuindo para a natureza farmacocinética imprevisível do undecanoato de testosterona oral.

Farmacocinética

A farmacocinética (PK) do undecanoato de testosterona (TU) oral é complexa e difere significativamente de outras formas de administração de testosterona, sendo um fator determinante para seu uso clínico e limitações.

Absorção

• Dependência de gordura: a absorção do undecanoato de testosterona oral é criticamente dependente da ingestão concomitante de gordura na refeição. A gordura facilita a solubilização do undecanoato de testosterona lipofílico e a formação de quilomícrons, que são essenciais para a captação pelo sistema linfático intestinal. Sem uma quantidade adequada de gordura na refeição, a biodisponibilidade é drasticamente reduzida. Estudos com Jatenzo® mostraram que uma refeição com 15g de gordura resultou em exposição 25% menor em comparação com uma refeição de 30g de gordura, embora a exposição tenha sido comparável entre refeições com 30g, 45g ou alto teor de gordura. A formulação original de Andriol® recomendava refeições com pelo menos 19g de gordura.
• Baixa e variável biodisponibilidade: mesmo quando tomado com gordura, a biodisponibilidade absoluta do TU oral é relativamente baixa, estimada em cerca de 3-7%. Além de baixa, a biodisponibilidade é altamente variável, tanto entre diferentes indivíduos (interindividual) quanto no mesmo indivíduo em diferentes ocasiões (intraindividual). Essa variabilidade é uma das maiores limitações do undecanoato de testosterona oral.

Níveis séricos (sanguíneos)

• Flutuações significativas: devido à absorção variável e à rápida eliminação da testosterona liberada, o undecanoato de testosterona oral causa flutuações consideráveis nos níveis séricos de testosterona ao longo do dia.
• Tempo para concentração máxima (Tmax): Os picos de concentração de testosterona (Tmax) geralmente ocorrem aproximadamente 4 a 5 horas após a administração da cápsula com uma refeição.
• Necessidade de doses múltiplas: após o pico, os níveis de testosterona declinam consideravelmente, muitas vezes caindo para níveis subterapêuticos antes da próxima dose programada.1 Isso torna necessária a administração múltipla diária (geralmente duas vezes ao dia para as formulações mais recentes) para tentar manter os níveis dentro da faixa terapêutica.
• Concentração média (Cavg): apesar das flutuações, com regimes de dosagem adequados e titulação individualizada, é possível atingir uma concentração média de testosterona (Cavg) dentro da faixa eugonadal (normal para homens) em uma proporção significativa de pacientes em TRT. Por exemplo, estudos com Jatenzo® mostraram Cavg média em torno de 400-476 ng/dL ao final do tratamento. A titulação de dose para Jatenzo® é baseada nos níveis medidos 6 horas após a dose matinal, um ponto de tempo escolhido para refletir a exposição média diária e guiar ajustes.

Meia-vida (T½)

• Meia-vida do éster: a meia-vida de eliminação do éster undecanoato de testosterona intacto na circulação é curta, estimada em aproximadamente 2 horas.
• Meia-vida da testosterona liberada: mais importante clinicamente é a meia-vida da testosterona ativa após ser liberada do éster. Esta também é curta, com estimativas variando na literatura, mas geralmente consideradas entre 10 e 100 minutos. É essa rápida depuração da testosterona ativa que impulsiona a necessidade de dosagem frequente para manter níveis terapêuticos.

Metabolismo e excreção

• Metabolismo da testosterona: uma vez liberada na circulação sistêmica, a testosterona segue suas vias metabólicas normais. Ela é metabolizada principalmente no fígado para conjugados inativos (como glucuronídeos e sulfatos) que são excretados pelos rins na urina. Uma pequena porção é excretada nas fezes.
• Conversão em metabólitos ativos: a testosterona também é convertida em metabólitos ativos: DHT pela 5α-redutase e estradiol pela aromatase. A administração oral de TU pode resultar em níveis relativamente elevados de DHT, possivelmente devido à atividade da 5α-redutase no intestino ou durante a passagem inicial pelo fígado após a absorção linfática.
• Metabolismo do undecanoato: o ácido undecanoico liberado pela clivagem do éster é metabolizado através da beta-oxidação, uma via comum para ácidos graxos.

Em resumo, o perfil farmacocinético do undecanoato de testosterona oral é caracterizado por absorção dependente de gordura, baixa e variável biodisponibilidade, e rápida eliminação da testosterona ativa. Isso resulta em flutuações significativas nos níveis séricos, exigindo dosagem múltipla diária e titulação cuidadosa para atingir e manter níveis terapêuticos em TRT. Essas características representam o principal desafio no uso desta formulação.

Efeitos colaterais

O undecanoato de testosterona oral compartilha muitos dos potenciais efeitos colaterais associados a todas as formas de terapia com testosterona, devido à ação sistêmica da testosterona liberada. No entanto, possui também algumas particularidades relacionadas à sua via de administração e farmacocinética. Os riscos são geralmente dependentes da dose e da duração do tratamento.

Efeitos colaterais estrogênicos

A testosterona pode ser convertida em estradiol pela aromatase. Níveis elevados de estradiol podem levar a efeitos colaterais como:

• Ginecomastia (desenvolvimento de tecido mamário em homens);
• Retenção de líquidos (edema): o edema pode ser particularmente problemático em pacientes com insuficiência cardíaca, renal ou hepática preexistente.

Efeitos colaterais androgênicos

Estes resultam da ação da testosterona e seu metabólito mais potente, DHT, nos receptores de andrógenos. Podem incluir:

• pele oleosa;
• acne;
• aumento da pilosidade corporal (hirsutismo);
• perda de cabelo de padrão masculino (alopecia androgênica).

Em homens com Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) preexistente, a testosterona pode piorar os sintomas urinários (como dificuldade para urinar, frequência aumentada). Há também um risco potencial de estimular o crescimento de um câncer de próstata subclínico, por isso, o monitoramento com PSA (Antígeno Prostático Específico) e exame retal digital (DRE) é essencial antes e durante a terapia. A conversão potencialmente elevada para DHT com undecanoato de testosterona oral pode teoricamente influenciar a intensidade desses efeitos.

Efeitos colaterais de supressão de testosterona

Ocorrem pela supressão do eixo hipotálamo-hipófise-testicular (HPTA). A administração de testosterona exógena suprime a produção natural de gonadotrofinas (LH e FSH) pela hipófise, levando à diminuição da produção de testosterona endógena pelos testículos e à redução da espermatogênese (produção de espermatozoides). Isso pode resultar em infertilidade (geralmente reversível após a interrupção) e atrofia testicular com o uso prolongado. As flutuações nos níveis de testesterona com undecanoato de testosterona oral podem tornar a supressão menos consistente do que com injetáveis de longa duração em doses de TRT, mas ela ainda é clinicamente significativa.

Efeitos colaterais cardiovasculares

• Aumento da pressão arterial (PA): este é um risco notável, especialmente destacado para a formulação Jatenzo®. Estudos clínicos mostraram que Jatenzo® pode causar aumentos clinicamente significativos na pressão arterial sistólica e diastólica. Esse aumento da PA eleva o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE), como infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e morte cardiovascular. O risco é maior em pacientes com fatores de risco cardiovascular preexistentes. A FDA exige uma advertência em caixa (Boxed Warning) para Jatenzo® sobre esse risco, recomendando avaliação do risco cardiovascular basal, controle adequado da PA antes do início e monitoramento periódico durante o tratamento.
• Policitemia/eritrocitose: a testosterona estimula a produção de glóbulos vermelhos (eritropoiese). Isso pode levar a um aumento no hematócrito e/ou hemoglobina (policitemia). Níveis elevados de hematócrito aumentam a viscosidade do sangue e o risco de eventos tromboembólicos (coágulos). O monitoramento regular do hemograma é necessário. Ensaios com Jatenzo® relataram aumento do hematócrito em 4,8% dos pacientes.
• Dislipidemia: a terapia com testosterona pode afetar os níveis de lipídios no sangue, potencialmente diminuindo o HDL ("colesterol bom") e alterando outros parâmetros. O monitoramento do perfil lipídico é recomendado.
• Tromboembolismo Venoso (TEV): houve relatos de eventos de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) associados ao uso de produtos de testosterona.

Efeitos colaterais hepatotóxicos

Eventos adversos hepáticos também podem ocorrer. Embora o risco de hepatotoxicidade direta seja baixo com undecanoato de testosterona oral, casos raros de problemas hepáticos graves, como peliose hepática (cistos cheios de sangue no fígado) e neoplasias hepáticas (tumores benignos ou malignos), foram associados ao uso prolongado de altas doses de andrógenos em geral.

Efeitos colaterais diversos

Outros efeitos colaterais são possíveis. Podem também ocorrer:

• apneia do sono (nova ou piorada);
• hipercalcemia (níveis elevados de cálcio no sangue, especialmente em pacientes com imobilização ou câncer);
• alterações nos níveis de globulina ligadora de tiroxina (TBG) afetando testes de função tireoidiana;
• distúrbios do humor.

Particularidades do undecanoato de testosterona oral

• Hepatotoxicidade: conforme mencionado, o undecanoato de testosterona oral não é 17-alfa-alquilado e utiliza primariamente a via de absorção linfática, o que minimiza o estresse hepático direto associado a outros esteroides orais. Estudos clínicos recentes com as novas formulações de undecanoato de testosterona oral (como Jatenzo®) confirmaram um baixo risco de hepatotoxicidade, não mostrando elevações clinicamente significativas nas enzimas hepáticas (ALT, AST) ou casos de lesão hepática induzida por medicamentos. Relatos de problemas hepáticos são raros e geralmente ligados a doses excessivas ou abuso prolongado. Este perfil de segurança hepática favorável é a principal vantagem sobre os antigos esteroides orais C17-aa.
• Efeitos gastrointestinais (GI): efeitos colaterais GI são relativamente comuns com undecanoato de testosterona oral, mais frequentes do que com formas injetáveis ou transdérmicas. Podem incluir náusea, vômito, diarreia, dor abdominal, dispepsia (indigestão/azia) e eructação (arroto). Ensaios clínicos com Jatenzo® relataram náusea em 2,4% dos pacientes, e taxas superiores a 2% para diarreia, dispepsia e eructação em análises combinadas de estudos. Acredita-se que esses efeitos possam estar relacionados à presença do veículo oleoso e à própria passagem do medicamento pelo trato GI.
• Flutuações de humor: as oscilações acentuadas nos níveis de testosterona ao longo do dia, características da farmacocinética do undecanoato de testosterona oral, podem, teoricamente, contribuir para uma maior instabilidade de humor em alguns indivíduos, em comparação com formas de liberação mais estáveis. Relatos incluem ansiedade, depressão, aumento da raiva ou irritabilidade. A bula do Jatenzo® menciona especificamente o risco de depressão e ideação suicida.
• Virilização em mulheres: devido à potente natureza androgênica da testosterona, o risco de virilização (desenvolvimento de características masculinas, como engrossamento da voz, hirsutismo, clitoromegalia, acne severa, alterações menstruais) é muito alto em mulheres. O uso de undecanoato de testosterona oral é fortemente desaconselhado e geralmente contraindicado em mulheres.

Em suma, o perfil de efeitos colaterais do undecanoato de testosterona oral é distinto: troca-se o alto risco de hepatotoxicidade dos antigos orais por um risco aumentado de efeitos gastrointestinais e, no caso específico do Jatenzo®, um risco significativo de aumento da pressão arterial. O monitoramento médico deve ser adaptado a esse perfil, focando em pressão arterial, hemograma e sintomas gastrointestinais, além das avaliações padrão da TRT.

Superdosagem e uso indevido

Superdosagem aguda

Uma superdosagem aguda (ingestão única de uma quantidade muito grande) de undecanoato de testosterona oral é improvável de causar toxicidade grave ou risco de vida imediato. Os sintomas podem ser uma exacerbação dos efeitos colaterais conhecidos, como náuseas, vômitos ou, em casos raros, priapismo (ereção dolorosa e prolongada). O tratamento seria sintomático e de suporte.

Uso indevido crônico (abuso)

O uso indevido crônico refere-se ao uso de undecanoato de testosterona oral em doses mais altas do que as prescritas, por períodos mais longos, ou para indicações não aprovadas (como melhoria do desempenho atlético ou estética). Tentar compensar a baixa biodisponibilidade do undecanoato de testosterona oral ingerindo doses muito elevadas aumenta exponencialmente o risco e a gravidade de todos os efeitos colaterais associados à testosterona exógena.

Isso inclui riscos cardiovasculares aumentados (hipertensão, alterações lipídicas, policitemia, MACE), supressão profunda do eixo HPTA (infertilidade, atrofia testicular), efeitos androgênicos exacerbados (acne severa, calvície, problemas prostáticos), distúrbios psiquiátricos (agressividade, "roid rage", depressão, psicose) e potenciais problemas hepáticos a longo prazo (apesar do baixo risco intrínseco da molécula em doses terapêuticas, altas doses crônicas de qualquer andrógeno podem sobrecarregar o fígado). O uso abusivo também pode levar a problemas gastrointestinais significativos.

Além disso, o uso crônico de altas doses pode levar à dependência física e psicológica. A interrupção abrupta após o uso abusivo pode desencadear uma síndrome de abstinência, caracterizada por sintomas como depressão, fadiga, irritabilidade, perda de apetite, insônia e diminuição da libido, que podem durar semanas ou meses. É importante ressaltar que o perfil de segurança hepática favorável do undecanoato de testosterona oral em doses terapêuticas não o torna seguro para abuso. Os riscos sistêmicos associados a níveis suprafisiológicos de andrógenos permanecem significativos.

Contraindicações

O uso de undecanoato de testosterona oral é contraindicado nas seguintes situações, que são geralmente as mesmas para todas as formas de terapia com testosterona:

• Carcinoma de próstata: em homens com câncer de próstata conhecido ou suspeito. A testosterona pode estimular o crescimento de tumores prostáticos dependentes de andrógenos.
• Carcinoma de mama masculino: em homens com câncer de mama conhecido ou suspeito.
• Mulheres grávidas ou amamentando: o undecanoato de testosterona é classificado como Categoria X na gravidez (o risco de uso claramente supera qualquer benefício potencial) e não deve ser usado por mulheres, especialmente durante a gravidez ou amamentação, devido ao risco de virilização do feto ou do lactente. O medicamento é indicado apenas para uso em homens.
• Hipersensibilidade: em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao undecanoato de testosterona ou a qualquer um dos excipientes presentes na formulação específica da cápsula (como óleos vegetais, propilenoglicol laurato, ou corantes como o Amarelo Crepúsculo FCF (E110 / FD&C Yellow No. 6) presente em algumas formulações de Andriol®, que pode causar reações alérgicas).
• Hipogonadismo não confirmado ou relacionado apenas à idade: algumas diretrizes e bulas especificam que a TRT não deve ser usada para tratar "baixa testosterona" sem uma condição médica específica associada (hipogonadismo primário ou secundário comprovado) ou apenas devido ao envelhecimento.

Estas contraindicações são primariamente baseadas nos efeitos hormonais da própria testosterona, independentemente da via de administração.

Precauções e advertências

Além das contraindicações absolutas, existem várias precauções e advertências importantes a serem consideradas antes e durante o tratamento com undecanoato de testosterona oral.

Precauções gerais da terapia com testosterona

• Monitoramento da policitemia: verificar o hematócrito e a hemoglobina no início do tratamento e periodicamente depois, devido ao risco de aumento induzido pela testosterona. Se o hematócrito se elevar excessivamente, pode ser necessário ajustar a dose ou interromper o tratamento para reduzir o risco de eventos trombóticos.
• Monitoramento prostático: realizar avaliação prostática com PSA e exame retal digital (DRE) antes de iniciar a terapia e periodicamente durante o tratamento, especialmente em homens mais velhos, para detectar precocemente HPB ou câncer de próstata.
• Monitoramento lipídico: avaliar o perfil lipídico periodicamente, pois a testosterona pode alterar os níveis de colesterol (especialmente HDL).
• Edema: usar com cautela em pacientes com doença cardíaca, renal ou hepática preexistente, pois a retenção de líquidos induzida por andrógenos pode piorar essas condições.
• Apneia do sono: a testosterona pode induzir ou piorar a apneia do sono em alguns pacientes, especialmente aqueles com fatores de risco como obesidade ou doença pulmonar crônica.
• Efeitos na espermatogênese: informar os pacientes sobre o potencial de supressão da produção de espermatozoides e infertilidade reversível.
• Ginecomastia: pode ocorrer e, se persistente, pode necessitar de avaliação.
• Saúde mental: monitorar para alterações de humor, depressão ou comportamento agressivo.

Precauções específicas para undecanoato de testosterona oral

• Administração com alimentos gordurosos: enfatizar a necessidade crítica de tomar as cápsulas com uma refeição contendo gordura suficiente para garantir a absorção adequada. A falha em fazer isso resultará em níveis subterapêuticos de testosterona e falta de eficácia. A adesão do paciente a esta instrução é fundamental.
• Monitoramento da pressão arterial (PA): é essencial monitorar a PA antes de iniciar e periodicamente durante o tratamento, especialmente se estiver usando Jatenzo®, devido ao risco documentado de aumento da PA e potenciais consequências cardiovasculares. Recomenda-se verificar a PA aproximadamente 3 semanas após o início ou ajuste da dose e depois periodicamente. Novos casos de hipertensão ou piora de hipertensão preexistente devem ser tratados adequadamente.
• Variabilidade da resposta farmacocinética: reconhecer a alta variabilidade inter e intraindividual na absorção e nos níveis séricos de testosterona. Isso exige titulação de dose individualizada e monitoramento cuidadoso para ajustar a dose conforme necessário, de acordo com as instruções específicas do produto.

Essas precauções destacam a necessidade de um acompanhamento médico rigoroso, que aborde tanto os riscos inerentes à testosterona quanto as particularidades da via de administração oral linfática, incluindo a dependência alimentar, a variabilidade e os riscos específicos de formulações como o aumento da PA com Jatenzo®.

Monitoramento médico essencial

O tratamento com undecanoato de testosterona oral requer monitoramento médico regular e cuidadoso para garantir a eficácia e a segurança. Este monitoramento engloba avaliações clínicas e laboratoriais padrão para TRT, além de considerações específicas para a formulação oral.

Monitoramento padrão da TRT

• Avaliação clínica: monitorar a resposta do paciente aos sintomas de hipogonadismo (libido, função erétil, humor, energia) e a ocorrência de quaisquer efeitos colaterais.
• Níveis de testosterona: medir os níveis séricos de testosterona periodicamente para garantir que estão dentro da faixa terapêutica desejada e para guiar a titulação da dose. O timing da coleta é crucial (ver abaixo).
• Hemograma completo: verificar hematócrito e hemoglobina no início e periodicamente (ex: 3-6 meses após o início, depois anualmente) para detectar policitemia.
• Avaliação prostática: medir o PSA e realizar o exame retal digital (DRE) antes de iniciar a terapia, e depois periodicamente (ex: 3-6 meses após o início, depois anualmente ou conforme diretrizes), especialmente em homens acima de 40-50 anos ou com risco aumentado.
• Perfil lipídico: avaliar os níveis de lipídios no início e periodicamente durante o tratamento.
• Função hepática: embora o risco de hepatotoxicidade com undecanoato de testosterona oral seja baixo, um painel de função hepática basal pode ser considerado, com monitoramento adicional se houver suspeita clínica.

Monitoramento específico para undecanoato de testosterona oral

• Timing da coleta de níveis de testosterona: este é um ponto crítico devido às flutuações significativas nos níveis séricos com a administração oral. O momento ideal para a coleta varia conforme a formulação específica:
  • Jatenzo®: a coleta de sangue para medir a testosterona sérica deve ser feita 6 horas após a dose da manhã. O sangue deve ser coletado em tubos de soro (tampa vermelha ou amarela, sem anticoagulante), deixado coagular à temperatura ambiente por 30 minutos antes da centrifugação. A primeira verificação para ajuste de dose deve ocorrer pelo menos 7 dias após o início do tratamento ou após qualquer ajuste de dose.
  • Kyzatrex®: a recomendação é coletar o sangue 3 a 5 horas após a dose da manhã, também 7 dias após o início ou ajuste da dose.
  • Tlando® / Andriol®: o timing pode variar ou ser menos padronizado. A bula original do Andriol® ou as recomendações médicas específicas devem ser seguidas. O texto original do usuário mencionava 3-5 horas pós-dose. É fundamental seguir o timing recomendado para a marca específica prescrita, pois a titulação da dose é baseada nesses valores para refletir adequadamente a exposição diária média.
• Monitoramento da pressão arterial: dada a advertência específica para Jatenzo®, a PA deve ser medida na linha de base e monitorada regularmente durante o tratamento. Recomenda-se uma verificação aproximadamente 3 semanas após o início ou ajuste da dose, e periodicamente depois.
• Adesão à administração com gordura: verificar regularmente com o paciente se ele está tomando as cápsulas consistentemente com refeições que contenham gordura adequada, pois isso é essencial para a eficácia do tratamento.

O monitoramento preciso e individualizado é chave para o sucesso terapêutico com undecanoato de testosterona oral, equilibrando a eficácia na restauração dos níveis de testosterona com a gestão dos potenciais riscos e efeitos colaterais.

Interações medicamentosas

A terapia com undecanoato de testosterona oral pode interagir com outros medicamentos. A maioria dessas interações são comuns a todas as formas de terapia com testosterona, devido aos efeitos sistêmicos do hormônio.

• Insulina e antidiabéticos orais: os andrógenos, incluindo a testosterona, podem aumentar a sensibilidade à insulina e diminuir os níveis de glicose no sangue. Em pacientes diabéticos, isso pode reduzir a necessidade de insulina ou de outros medicamentos antidiabéticos. É recomendado monitorar de perto os níveis de glicose no sangue ao iniciar ou ajustar a dose de testosterona em pacientes diabéticos.
• Anticoagulantes orais (derivados da cumarina, ex: varfarina): a testosterona pode aumentar a atividade dos anticoagulantes orais, elevando o risco de sangramento. É necessário monitorar o Tempo de Protrombina (TP) e a Razão Normalizada Internacional (RNI) com mais frequência quando a terapia com testosterona é iniciada, interrompida ou tem a dose alterada em pacientes que usam esses anticoagulantes. Pode ser necessário ajustar a dose do anticoagulante.
• Corticosteroides: o uso concomitante de testosterona com corticosteroides (como prednisona, hidrocortisona) ou ACTH pode aumentar o risco de edema (retenção de líquidos). Essa combinação deve ser usada com cautela, especialmente em pacientes com doença cardíaca, renal ou hepática.
• Medicamentos que aumentam a pressão arterial: especificamente para Jatenzo®, que já tem um risco inerente de aumentar a PA, a administração concomitante com outros medicamentos que também podem elevar a PA (como alguns descongestionantes, estimulantes, AINEs em altas doses) pode levar a aumentos aditivos na pressão arterial. Recomenda-se cautela e monitoramento da PA.
• Interferência em testes laboratoriais: os andrógenos podem diminuir os níveis de globulina ligadora de tiroxina (TBG), resultando em diminuição dos níveis séricos de T4 total e aumento da captação de T3 e T4 por resina. No entanto, os níveis de hormônios tireoidianos livres geralmente permanecem inalterados, e não há evidência clínica de disfunção tireoidiana. Portanto, os resultados de testes de função tireoidiana devem ser interpretados com cautela em pacientes em uso de testosterona.

É essencial que os pacientes informem seus médicos sobre todos os medicamentos (prescritos, isentos de prescrição, vitaminas, suplementos) que estão tomando antes de iniciar o tratamento com undecanoato de testosterona oral, e que qualquer novo medicamento seja discutido antes de ser iniciado.

Ciclos comuns

A administração de undecanoato de testosterona oral segue regimes específicos, principalmente focados na Terapia de Reposição de Testosterona (TRT) em homens com hipogonadismo confirmado. O uso para fins de performance é raro e considerado ineficiente.

Administração

• Forma: cápsulas orais;
• Frequência: geralmente duas vezes ao dia, uma dose pela manhã e outra à noite, para as formulações mais recentes (Jatenzo®, Tlando®, Kyzatrex®) e também para Andriol® historicamente;
• Requisito alimentar: fundamental tomar cada dose com uma refeição contendo gordura para garantir a absorção adequada.
• Ingestão: as cápsulas devem ser engolidas inteiras, sem mastigar ou abrir.

Administração em homens (TRT)

As doses e regimes de titulação variam entre as diferentes marcas aprovadas:

• Andriol Testocaps® (histórico/fora dos EUA):
  • Dose inicial usual: 120-160 mg por dia, divididos em duas administrações (manhã e noite), durante 2-3 semanas.
  • Dose de manutenção: 40-120 mg por dia, divididos em duas administrações, ajustada com base na resposta clínica e/ou níveis de testosterona.
• Jatenzo® (aprovado nos EUA):
  • Dose inicial recomendada: 237 mg, duas vezes ao dia (manhã e noite).
  • Titulação: ajustar a dose com base no nível de testosterona sérica medido 6 horas após a dose matinal, após pelo menos 7 dias de tratamento ou ajuste de dose.
  • Faixa de dose: mínimo de 158 mg duas vezes ao dia, máximo de 396 mg duas vezes ao dia.
  • Cápsulas disponíveis: 158 mg, 198 mg, 237 mg.4 Doses maiores (316mg, 396mg) são obtidas combinando cápsulas (ex: 2x 158mg ou 2x 198mg por tomada).
• Tlando® (aprovado nos EUA):
  • Dose usual: 225 mg, duas vezes ao dia (manhã e noite).
  • Titulação: Estudos sugerem que esta formulação pode requerer menos ou nenhuma titulação para muitos pacientes, visando simplificar o tratamento. No entanto, o ajuste baseado nos níveis de testosterona ainda pode ser necessário conforme avaliação médica.
• Kyzatrex® (aprovado nos EUA):
  • Dose inicial recomendada: 200 mg (duas cápsulas de 100 mg), duas vezes ao dia (manhã e noite).
  • Titulação: Ajustar a dose com base no nível de testosterona sérica medido 3 a 5 horas após a dose matinal, após pelo menos 7 dias de tratamento ou ajuste de dose.
  • Opções de dose: Envolvem cápsulas de 100 mg, 150 mg, 200 mg para permitir flexibilidade na titulação.

Administração em homens (contexto de performance)

Conforme já mencionado, o uso de undecanoato de testosterona oral para fins de melhora de desempenho físico ou ganhos estéticos é muito raro e considerado ineficiente ou inviável pela maioria dos usuários nesse contexto. Seriam necessárias doses muito altas (ex: 240 mg a 480 mg por dia ou mais, divididas em múltiplas tomadas com gordura) para tentar alcançar níveis suprafisiológicos, resultando em custo elevado, grande inconveniência e resultados provavelmente inferiores e menos previsíveis em comparação com testosteronas injetáveis ou outros esteroides anabolizantes orais mais potentes ou com farmacocinética mais favorável para esse fim. Além disso, o risco de efeitos colaterais seria significativamente aumentado.

Administração em mulheres

O uso de undecanoato de testosterona oral em mulheres é fortemente desaconselhado e contraindicado devido ao alto risco de virilização (desenvolvimento de características masculinas), que pode ser rápida e, em alguns casos, irreversível (ex: engrossamento da voz). Embora a meia-vida curta permita uma interrupção mais rápida dos efeitos em comparação com ésteres injetáveis de longa duração, o risco androgênico inerente à testosterona permanece muito alto para uso seguro em mulheres na maioria das circunstâncias.

Sempre vale reforças que a informação aqui apresentada é apenas para fins informativos e não substitui a consulta médica profissional. O uso de undecanoato de testosterona, como qualquer medicamento controlado, deve ser feito estritamente sob prescrição e acompanhamento médico. A automedicação e o uso para fins não médicos são perigosos e ilegais. Siga sempre as orientações do seu médico e farmacêutico.

AVISO: CONSULTE UM MÉDICO ANTES DE TOMAR QUALQUER MEDICAMENTO. As informações apresentadas neste site não substituem prescrição médica personalizada. O conteúdo postado é meramente informativo. Os textos publicados por Cláudio Chamini foram manipulados por IA e podem conter alucinações. Os textos do Dr. Thiago Carneiro não sofreram manipulação.

Referências

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• Hormônios no Fisiculturismo (Dudu Haluch);
• Esteróides Anabólico Androgênicos (Lucas Caseri);
• Endocrinologia Feminina e Andrologia (Ruth Clapauch);
• PubChem / NCBI Databases.

Nomes de referência: Andriol®, Tlando®, Kyzatrex®, Androxon®.

Vídeos relevantes

Indisponível.

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